漆黃素，也叫非瑟酮，是一種天然的黃酮類化合物，最早于1833年從漆樹中分離提取得到，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗衰老等作用[1]。
一、抗氧化利器與炎癥殺手
1966年，一篇發表在《Nature》上的文章表示漆黃素是當時已知抑菌效果最強的黃酮類物質之一，僅需要50μg/ml就可以有效抑制金黃葡萄球菌等細菌的生長[2]，這引起了科學家們對漆黃素藥理作用的關注。在對漆黃素的后續研究中，科學家發現了它具有抗氧化和抗炎等作用。
漆黃素作為黃酮類物質天生自帶抗氧化屬性，不僅具有直接的抗氧化活性，還能提高細胞內主要抗氧化劑谷胱甘肽的水平[3]。即使是在氧化應激的情況下，漆黃素也能很好地維持線粒體功能[4]，連非常脆弱的神經元細胞都能得到良好的保護。
除了自帶抗氧化天賦，它的抗炎效果也不容小覷。漆黃素通過激活β-catenin蛋白和沉默TLR4的表達來抑制NF-κB促炎信號通路[5][6]，進而下調了炎癥細胞因子的釋放，達到抗炎的效果。
二、腫瘤的克星
對于強大的漆黃素來說，抗氧化和抗炎其實算不了啥，都是基本操作，對抗腫瘤才是它的舞臺。漆黃素在腫瘤發展的各個階段均發揮著抑制作用，用它的“霹靂”手段將腫瘤治理地服服帖帖。
在腫瘤初期時，漆黃素可以干擾染色體的分離和促進DNA雙鏈的斷裂，從而降低其增殖速度[7]。在腫瘤快速生長期時，漆黃素也能通過抑制uPA(尿激酶纖溶酶原激活物)來減少血管的生成，切斷腫瘤的營養來源 [8]。在腫瘤的晚期時，腫瘤可能會發生轉移，而漆黃素能通過抑制MMP-1這個關鍵靶點來阻止ECM蛋白屏障的降解，從而防止腫瘤細胞進入血液，抑制腫瘤細胞的轉移 [9]
三、延緩衰老
影響人類健康與長壽的不僅僅有癌癥，還包括衰老。漆黃素也不僅僅只滿足于抑制腫瘤的現狀，還想著在延緩衰老方面作出一番貢獻。
2007年，辛克萊等人發現了漆黃素可以激活SIRT1長壽蛋白[10]，漆黃素才在抗衰老界嶄露頭角。2015年James Kirkland博士提出的Senolytics概念之后[11]，漆黃素因其強大的清除衰老細胞能力成為了熱門的Senolytics物質，引起了更多的關注，。
漆黃素發揮其強大的抗衰能力主要依賴兩點，一個作為熱量限制模擬物，另一個則是作為Senolytics物質。
(1)熱量限制模擬物
熱量限制(CR)雖然延緩衰老效果顯著，但是實行起來有些痛苦并且見效也慢，這讓大多數人望而卻步，而熱量限制模擬物(CRM)完美地解決了這一點,它既能模擬CR，激活相應的信號通路，又不必降低熱量攝入[12]。
漆黃素作為一種熱量限制模擬物，通過上調Sirtuins家族中SIRT1的表達，進而抑制mTOR，從而誘導自噬[13]。與其他熱量限制模擬物如二甲雙胍不同，漆黃素具有組織特異性，對腦細胞的促進自噬效果更好[14]。
(2)Senolytics物質
Senolytics指的是靶向清除衰老細胞。隨著人年齡的增大，衰老細胞會不斷地積累，并且分泌出大量SASP(衰老相關分泌表型)，促使周圍正常細胞走向衰老，從而加速機體的衰老[15]。
2018年的一篇研究顯示，漆黃素在當時的10種黃酮類物質中清除衰老細胞效果最好，其效果超過白藜蘆醇、姜黃素、兒茶素[16]，因此成為科學家研究的重點對象。另一項研究表明漆黃素在清除了患有新冠的老年小鼠的衰老細胞后，其死亡率從原先的接近100%降低至50%[17]。
圖注：10種黃酮類物質清除衰老細胞的效果圖
那么漆黃素這么優秀的清除效果是如何做到的呢?研究發現，衰老細胞之所以不凋亡，很重要的一點是它們上調了SCAP網絡(抗凋亡途徑)[18]，而漆黃素正是通過阻斷PI3k/Akt/mTOR 通路和激活SIRT1來阻斷SCAP網絡(抗凋亡途徑)，從而使得衰老細胞自動走向凋亡[19]。
漆黃素作為一種天然的Senolytics物質，目前已在小鼠模型和人體組織中證實了其有效性和安全性。在臨床方面，漆黃素目前主要應用于關節炎、骨質疏松、新冠肺炎等適應癥，其臨床進展大都集中在二期[20]，預計大部分臨床的結果會在今年下半年出爐。
參考文獻
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