神經酸的來源與功能研究進展

　　神經酸，學名為順-15-二十四碳烯酸(cis-15-tetracosenic acid)，又稱為鯊油酸(Selacholeic acid)，是一種長鏈單不飽和脂肪酸，因最初在哺乳動物大腦白質中被發現，故命名為神經酸。神經酸在大腦和神經組織中含量較高，是組成神經細胞膜的重要成分。神經酸對神經細胞增殖和分化以及大腦發育等具有重要作用，其通過調節神經遞質的含量，加快神經細胞間的信息傳遞，促進神經細胞的再生和接觸抑制，從而改善大腦的功能，增強記憶力。神經酸被公認為是人體神經細胞和神經纖維上不可缺少的，是神經細胞生長發育和維持正常生命活動的必需品;神經酸能提高神經細胞的活躍性，從而推遲大腦的老化。研究指出，大腦中神經酸含量不足會導致大腦損傷，甚至會影響記憶力，導致老年癡呆癥、中風后遺癥等腦疾病。本文主要從神經酸的來源、近年來的功能研究以及應用前景等方面進行綜述，為神經酸產品開發提供參考。

　　1 神經酸的來源

　　1.1 動植物體來源

　　1925年Klenk初次從人和牛腦中分離出分子式為C24H46O2的長鏈單不飽和脂肪酸。1926年Tsujimoto研究發現鯊魚腦中富含神經酸并從鯊魚油中首次提取順式結構的神經酸，故稱為鯊油酸。由于自然環境中鯊魚的資源稀罕，并且鯊魚是國際性保護動物，為此神經酸的動物來源受到限制。自從植物體中發現神經酸以來，多種富含神經酸的植物被發現。1981年歐乞鋮從主要分布于廣西和云南的木本植物蒜頭果種仁油中分析鑒定出占總脂肪酸67%的神經酸(cis-tetracos-15-enoic);馬柏林等發現31種含有神經酸的植物，這31種植物分別屬于11個科16個屬。王性炎等研究發現，盾葉木(M. adenantha)和蒜頭果(M. oleifera)等木本植物的種子油中神經酸含量均大于55%。據文獻報道，元寶楓種子的含油量超過45%，其油脂中神經酸含量高達5.52%，是我國提取神經酸的重要資源之一。史宣明等以元寶楓油為實驗材料從中提取了47%左右的神經酸，同時得到了優質的生物柴油。文冠果也是一種重要的神經酸植物資源，其種子油中神經酸含量占1.5%~3.0%。除了木本植物之外，草本植物遏藍菜果實中含有3.66%左右的神經酸，并且其繁殖速度快、易管理、操作簡單，具有很好的提取神經酸的潛力。總而言之，從植物體內提取神經酸的發展前景非常好，這為今后獲取神經酸的新途徑提供了研究方向和思路。

　　1.2 生物來源

　　在自然界中許多真菌具有合成長鏈單不飽和脂肪酸的能力。Wassef等研究發現，一種植物病原絲狀真菌M. phaseolina能生產占細胞總脂肪酸含量16.1%~48.8%的神經酸。Jantzen等對不同 Francisella tularensis 菌株的脂質分析結果表明，該物種具有產大量長鏈單不飽和脂肪酸(C20~C26)的能力(其中神經酸占11.2%~19.3%)。Umemoto等從日本神奈川地區采集的土壤中分離鑒定出一株絲狀真菌RD000969，該菌株神經酸的積累率為占細胞總脂肪酸的6.94%。但是這些菌株對人和動物具有高致病性，因此不適合生產神經酸。

　　隨著代謝工程和合成生物學的迅速發展，在微生物中異源性生物合成長鏈單不飽和脂肪酸成為一種很有前途的選擇。研究發現，神經酸在植物和酵母中是通過合成酶(KCS)基因的異源性表達而合成，因而在少數植物中去飽和酶也可以催化長鏈飽和脂肪酸形成神經酸。Taylor等研究發現，KCS基因在酵母菌S.cerevisiae中過表達導致神經酸的生物合成，但其他正常酵母細胞中不存在這種現象。目前，利用微生物發酵或從藻類獲取天然神經酸已成為一種新的發展趨勢。喬建文利用基因工程技術對解脂耶羅維亞酵母(Yarrowia lipolytica)代謝途徑進行改造得到了產神經酸的解脂耶羅維亞酵母工程菌株。Nichols等提出在海冰硅藻Nitzschia cylindrus中產長鏈單不飽和脂肪酸(神經酸)的報道。Saadaoui等從阿拉伯灣地區分離出了一種名為Nannochloris sp. 菌株 QUCCCM31，該菌株的生活環境鹽度范圍較廣、溫度45 ℃左右，神經酸含量占總脂肪酸的9.97%，占細胞干重的21.87%。Yuan等從中國東部的一個淡水池塘中分離鑒定出新的菌株Mychonastes afer，并利用GC-MS 對該菌株的脂質和脂肪酸含量進行分析，結果發現該菌株產脂量占細胞干重的53.9%，其中神經酸含量占總脂肪酸含量的3%，利用該菌株生產神經酸的最大優勢在于該菌株的芥酸含量很低，神經酸和芥酸的比例高達13.4%，總脂中亞麻酸含量大于10%，其在生物醫學方面有潛在的應用價值。

　　1.3 化學合成來源

　　目前從各種果仁油(如元寶楓、蒜頭果及盾葉木等)中分離提純的神經酸含量約為85%，不能滿足市場對神經酸的需求，而且含有神經酸的天然資源非常有限。因此，化學合成途徑可以彌補這方面的短缺。Hale等提出以9-二十二烯醇和丙酸酯為原料合成神經酸的路線，但是其合成產物大部分是反-15-二十四碳烯酸，順-15-二十四碳烯酸的含量很少。Bounds等以油酸與辛二酸酯為原料合成神經酸。熊正根等在Hale等提出的神經酸合成路線基礎上對神經酸的化學合成路線進行了優化，雖然神經酸的產率提高到85.5%，但此文未見關于合成產物順、反式結構的具體數據。為了選擇性合成順-二十四碳烯酸，劉琳等對熊正根等提出的合成路線再進一步進行改進，將合成路線中的溴化物與乙酰乙酸乙酯經過水解反應后成功地得到了所占比例90%以上的順-二十四碳烯酸(神經酸)。雷澤等發明了一種合成神經酸的新方法，該方法是以順-13-二十二碳烯酸甲酯為原料，經過還原(硼氫化鈉)、氯化(三氯化磷)、縮合(丙二酸二乙酯)和微波脫羧等一系列途徑最后制得95%以上順式結構的神經酸。

　　2 神經酸的功能

　　2.1 對腦組織的作用

　　眾所周知，神經系統是人體最重要的調控系統之一。目前，因神經系統紊亂和神經細胞退化而引起的退行性腦疾病，如老年癡呆癥等已成為一類世界性疾病，神經酸作為大腦細胞生長發育所必需的“高級營養素”，是修復神經細胞和神經纖維的雙效神奇物質。1990年在日本東京首次召開的國際討論會上，英國腦營養研究所專家Sinclair指出，在人類大腦發育過程中，肯定需要神經酸。Babin等給孕婦補充富含神經酸牛奶的生理學實驗表明，富含神經酸的牛奶對胎兒大腦發育具有顯著的促進作用。Cook等在研究富含神經酸和芥酸的月蓮子(Lunaria)油對小鼠紅細胞、肝臟和腦中脂肪酸組成的影響時發現，飲食中長鏈單不飽和脂肪酸(C22∶ 1 n-9和C24∶ 1 n-9)通過母體影響小鼠大腦，從而改變腦鞘磷脂的脂肪酸組成;同時指出，腦細胞髓鞘磷脂中的神經酸可能主要是由短鏈脂肪酸前體的少突膠質細胞的長鏈延伸而形成的。韓峰等通過動物實驗和人體實驗發現，神經酸在增強腦神經細胞間的信息傳遞和交流，以及提高人體記憶能力等方面有顯著作用。王建民等在嬰兒奶粉中添加一定量的神經酸進行功能性動物實驗，結果表明，添加神經酸的奶粉有利于促進嬰兒的大腦發育，增強智力水平。Amminger等\研究發現，患有精神病的人紅細胞膜中神經酸含量明顯降低，而其他脂肪酸包括二十二碳六烯酸(DHA)或花生四烯酸(AA)沒有顯著差異。除此之外，已有研究報道體內神經酸水平對諸多神經紊亂疾病具有預防和治療作用，如多發性硬化癥、腎上腺腦白質營養不良、Zellweger綜合征等。Carroll等研究發現，神經酸與芥酸對以腎上腺膽甾酸而引起的疾病都有同樣的治療效果。

　　2.2 對中樞神經系統疾病的作用

　　神經酸對認知功能障礙、老年癡呆癥、抑郁癥和帕金森癥等中樞神經系統疾病具有很大的改善作用。Mielke等通過測定25名正常人(NC)、17名輕度認知障礙患者(MCI)和21名早期老年癡呆癥患者在一年前后的血漿中神經酰胺與認知功能和海馬體積之間的聯系，發現MCI患者血漿神經酰胺發生改變，作者預測這可能與MCI患者的記憶損失和右側海馬體積損失有關，最后指出血漿神經酰胺可能是老年癡呆癥的早期指標。鄭輝等\在研究神經酸對帕金森病模型小鼠運動障礙的緩解作用時發現，神經酸能有效改善帕金森病模型小鼠的運動障礙癥狀。抑郁癥是由于5-羥色胺類神經遞質攝取機制出問題而導致神經信息異常傳遞，整個系統無法正常運行的精神疾病。神經酸通過營養激活神經細胞，促進受損腦細胞的修復，疏通神經信息傳遞的通路，從而消除引起抑郁的物質因素使機體恢復正常的精神狀態。蘇愛梅等研究了鹽酸多奈哌齊片聯合神經酸治療腦白質疏松癥伴認知障礙的臨床療效，結果發現鹽酸多奈哌齊片聯合神經酸治療對認知功能障礙患者有改善作用。Kageyama等對9例重度抑郁癥(MDD)患者、6例雙相情感障礙(BD)患者、17例精神分裂癥(SZ)患者及19例健康對照者(第一組)進行綜合代謝分析，對45例中度抑郁障礙患者、71例雙相情感障礙患者、115例精神分裂癥患者和90例正常人(第二組)驗證了精神藥物對神經酸的作用，結果發現在第一組中MDD患者血漿神經酸水平((0.62±0.20)μmol/L)明顯高于對照組((0.29±0.053)μmol/L，P=0.005)和BD患者((0.35±0.17)μmol/L，P=0.049)，第二組驗證實驗與第一組的結果相似。最后得出結論，血漿中神經酸是一種診斷重度抑郁障礙的生物標志物。Vozella等對小鼠海馬內神經酸鞘磷脂隨年齡和性別的依賴性變化研究發現，21月齡雄性和雌性小鼠體內均觀察到含有神經酸的鞘磷脂隨年齡的增長而增加，同時21月齡雌性小鼠神經酸合成酶SCD1和SCD2的轉錄增強。

　　2.3 對心腦血管疾病的作用

　　神經酸作為一種降低血脂的天然物質，還能有效降低心腦血管疾病的發生。英國Stirling大學三位學者在研究神經酸對心血管疾病的作用時發現，神經酸作為一種脂肪酸，對人體必需脂肪酸的正常代謝具有一定的促進作用，如迅速降低血液中的脂蛋白含量，促進胰島β細胞的功能，預防糖尿病等一系列的協同作用。Oda等通過測定31位男性(41~78歲)和11位女性(54~77歲)的血壓、空腹血清總膽固醇和總脂肪酸組成等因素后發現，神經酸對肥胖相關的代謝紊亂疾病具有預防功能。蔡曉琴等研究神經酸與急性缺血性腦卒中的發病關系，發現較高的神經酸水平可以降低急性缺血性腦卒中發生的風險，并且隨著血漿神經酸含量升高，急性缺血性腦卒中的發病風險逐步降低。Yamazaki等對40歲以上健康的日本男性血脂中神經酸比例與血清纖溶酶水平及代謝綜合征之間的關系進行調查，結果發現，與正常人相比，代謝綜合征患者的特異性飽和與不飽和脂肪酸山崳酸(C22∶ 0)、木蠟酸(C24∶ 0)和神經酸(C24∶ 1)等比例顯著降低，并且這些長鏈脂肪酸與血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及血清纖溶酶呈正相關，與血清甘油三酯(TG)和小密度低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)呈負相關，最后指出血脂中的神經酸含量可能反映了老年病中所見的過氧化物酶體功能障礙和內質網應激增強。

　　2.4 對增強免疫及防止艾滋病的作用

　　王熙才等研究了富含神經酸的艾舍爾軟膠囊(元寶楓油經過特殊加工研制成的保健品)對小鼠免疫系統的影響及增強免疫力的作用，結果發現，艾舍爾軟膠囊對小鼠脾淋巴細胞的增殖、生成抗體細胞數和血清溶血素水平的提高以及小鼠NK細胞活性等方面都有促進作用。Kasai等研究發現，神經酸對艾滋病逆轉錄酶有很強的抑制作用，神經酸可以劑量依賴性地對HIV-RT的非競爭性抑制劑起作用，這一研究成果為尋找抗艾滋病的有效藥物開辟了一條新的途徑。

　　3 結束語

　　國家衛計委已經將元寶楓油列為富含神經酸的新資源食品。由于嬰幼兒奶粉中神經酸水平不如母乳，因此嬰幼兒母乳化配方奶粉中加入神經酸已成為學術界必要的研究課題之一。加拿大、美國及澳大利亞等國家正在銷售含有神經酸的食用油、脂肪和乳制品、固體飲料、方便食品以及膳食補充劑等食品。隨著人們對腦神經與腦健康的日益重視，神經酸等功能脂質的應用前景廣闊。從植物油中發掘神經酸是一條可持續發展的最優之路，無論是含神經酸植物的種植還是神經酸產品的研究開發，都將給企業帶來較大的效益。